がんと赤い実のはなし
リンゴやモモなどの赤い実、フルーツを適度に食べることがガンの予防によいというのは、いまでは広く知られています。
ところが、ガンとは一体どのような病気なのか、ひとはどうしてガンになるのかと言った基本的なことが、素人にはなかなか難しくてよくわからないものです。
そこで、「赤い実の熟する里」を訪ねてくれる皆さんのために、里の特別応援団員、筑波大学の加藤先生に特別寄稿をお願いました。先生は、ノーベル賞で有名なスウェーデンのカロリンスカ研究所、財団法人癌研究所、そして筑波大学で一貫してガン研究に取り組んでこられた、日本のガン研究の第一人者です。分子生物学など、最先端の話も交えて、楽しく判りやすく解説をしてくださいました。「赤い実の熟する里」ならではのサイエンスエッセイを楽しんでください。
1. 生物の体
生物は「細胞」という1 mmの100分の1程度の大きさの基本単位が集まってできています。私達ヒトの体も例外ではありません。ヒトの体は10の13乗個、すなわち10兆以上の細胞が集まってできています。このとてつもなく多くの細胞は、すべて受精卵というひとつの細胞が「細胞分裂」を繰り返してできたものです。しかし、すべての細胞が同じ性質をもっている訳ではなく、全身に酸素を運ぶ赤血球や、リズミカルに収縮してポンプの駆動力を発生する心筋細胞など、それぞれが役割を分担するように特徴づけられています。これを細胞の「分化」といいます。
体の中では、いくつかの種類の分化した細胞が集まって、粘膜組織とか筋肉組織など「組織」という機能単位をつくっています。また、いくつかの組織が集まって心臓とか腎臓などの「臓器」をつくる場合もあります。組織や臓器がそれぞれの機能を果たすことに依存して、「個体」は生命を維持することが可能になるのです。組織がそれぞれの役割を果たすためには、その組織を構成する細胞が、特定の増殖動態を持つことも要求されます。例えば、複雑な神経回路を維持しつづけることが要求される神経細胞や強い張力を発生するために多数の細胞が融合して太い筋繊維をつくる骨格筋細胞などは、胎児期に母胎の中で充分に分裂増殖し、生まれてからは分裂増殖能を失ってしまいます。もし何らかの原因で神経細胞や骨格筋細胞が破壊されたとしても補充はできません。
一方、皮膚の表面で表皮をつくる角化細胞や赤血球、白血球などには、一定の寿命があり、正常でも古い細胞が次々と死ぬと同時に、その数を補うように新しい細胞が細胞分裂によって生まれつづけています。そして、この細胞の死と誕生のバランスが厳密に調節されることによって細胞の数が一定に保たれます。赤血球の場合、1mm3 の血液中に約400万～500万個あるのが正常で、ヒトの血液は約５リットル、赤血球の寿命は120日で、通常１日に約１千億個の赤血球が新たにつくられています。また、例えば擦り傷ができたときには角化細胞の増殖速度が速くなって欠損部位を再び覆います。大量に出血すれば赤血球がいつも以上にさかんにつくられます。もし赤血球が充分つくられなくなると、全身に酸素を充分運べない貧血という病気になります。逆に赤血球が多過ぎると血液の粘稠性が上がり、あちこちで血管がつまり梗塞がおきます。
このように、種々の組織で細胞の数が正常より多くても少なくてもその機能に障害が生じます。私達の体は、細胞の増殖を速める分子や停止させる分子、あるいは細胞死を積極的に誘導する分子の働きなどによって、それぞれの細胞の数を絶妙に調節することによって始めて存続しうるものなのです。
2. がんとは
がんとは、この「細胞」が、体を維持するために必要な増殖調節を受け付けなくなって無秩序に増えつづけるようになったもので、さらに、その細胞が本来存在する場所を超えて周囲の正常組織を壊しながら拡がっていく性質を獲得しています。がん細胞は、周囲の血管やリンパ管を壊してその中に侵入すると血液やリンパ液の中を流れて行き、最初にがんができた場所から離れた所でも増えつづけます。これを転移と言います。がんがヒトの死因になるのは、多くの場合、転移によって拡がって行った先で臓器が破壊され、生命の維持に必要な機能、例えば肺における呼吸や肝臓における毒物代謝が充分に行えなくなったり、出血をおこすことなどによります。
3. 生物の基本的性質
a）生物は細胞という基本構造をもつ
私達の体は細胞という基本単位が集まってできていることをすでに述べました。もともと38億年前に誕生したと推定されている最初の生物は、細胞１個が１生命体である単細胞生物でした。私達の体を構成している細胞もまた１個１個が生きています。私達は普段、自分の命という時、私達個人つまり細胞の集合体である個体の命のことを考えますが、もともと生物がもっていたのは細胞の命です。
自然科学や科学技術が随分進歩した今日においても、どんなに単純な生物であれ、無生物の材料から生物をつくることに成功していません。従って、生きているとはどういうことなのかという生物学の根本的な問題に対する解答を私達はまだ持ち合わせていません。従って、細胞の命と個体の命の相違についても本質的には分かっていません。ただ、ここで強調したいのは、私達の体の中には、私達が意識している個体の命とともに、それを支えている１個１個の細胞の命という次元の違うふたつの命が共存しており、前者は完全に後者に依存するが、後者すなわち細胞の命は必ずしも個体の命に依存しないということです。本来、細胞は１個１個が独立の生物として生きていたのです。
b）生物は細胞分裂によって世代を交代し、増殖しつづけることによって生きつづける
前項で、生きているということがどういうことなのかいまだにわからないと書きましたが、生物がもつべき基本的性質として、その生物の特徴を保ったまま細胞分裂によって増殖し続けることが必須の条件になっていることはわかります。細胞とは、ちょっと安定なシャボン玉のようなもので、それ自体としては決して何百年も生き続けられるようなものではありません。その細胞を基本単位として持つ生物が38億年も生きつづけてきたのは、細胞分裂によって新たな細胞が次々と生まれつづけていることに依っています。新たな細胞が次々と生まれつづけること、これこそ生物がこれまで存続してこられた理由となる最も基本的な性質なのです。
c）生物の性質が次の世代に受け継がれる現象を遺伝という。
遺伝は遺伝子であるDNA が複製されて子孫に与えられることによって起こる
生物がその種類の生物として存続しつづけるためには、細胞分裂によって新たに生まれた細胞が親の細胞と同じ性質をもっていることが必要です。この現象を遺伝と言います。遺伝については、ダーウインやメンデルの時代から150年近い研究の歴史があるわけですが、その中でも、遺伝はDNAという分子によって伝えられることを証明したオズワルド・アベリーの仕事や、DNAが２重らせん構造を持ち、それが複製されて子孫に伝えられるという遺伝の分子機構を示したフランシス・クリックとジェイムズ・ワトソンの仕事はサイエンスの世界の中でも傑出した業績だと言えます。20世紀後半に起った生物学の爆発的な進歩は、このDNAの研究を中心に発達したものです。
変わらないことが重要な遺伝子のもうひとつの大切な特徴は、それがまれに変化するということです。遺伝子が全く厳格にその構造を変えないものであったら、生物は進化することがなかったのです。私達の存在は、遺伝子が変化し、それが生物の進化をもたらしたことに依存しています。誰がどう計算したのか知りませんが、遺伝子の物理化学的な安定性が10倍なら、言い換えれば、生物がDNAの10倍の安定性を持つ分子を遺伝子として使っていたなら、進化の速度は遅くなり、今日までハエ程度の生物しか誕生しなかっただろうといいます。また、遺伝子の安定性が１０分の１だった場合には、安定に保てるゲノムの大きさも１０分の１になり、この場合も生物はハエぐらいにしか進化できなかったといいます。
今、私達人類が存在するのは、38億年後の子孫である私達から見ても最適と思われるDNAという分子を、生物が遺伝子として使ったことに依存しています。尚、最近よく耳にするゲノムとは、遺伝子が生物の体の中で働くひとつひとつの蛋白の設計図であるのに対して、ひとつの生物をつくっている遺伝子の集合体全体を指します。
4. 生物の進化の大きな展開
生物の誕生から今日まで、生物は単なる偶然の積み重ねとは信じられないくらい飛躍的な進化を遂げており、全貌がわかっていない今日においても、その仕組みは圧倒的に複雑でしかも巧妙です。下記A～Eの５項目は、これまでの生物の歴史の中でも、特に大きな転換を与えた大革命だったと思います。
- 生物の誕生
- ミトコンドリアの誕生-爆発的なエネルギー生産の機構
- 葉緑体による太陽エネルギーの貯蔵
- 積極的な遺伝子変化の機構としての性の分化
- 多細胞生物-第２の生命の誕生
この文章の中で、これらについて話す余裕はありませんが、私達、多細胞生物個体の生命は、長い生物の進化の過程のすえに生まれた副次的なものだと捉えておく必要があると思います。
5. 多細胞生物の生命維持
多細胞生物をつくっている個々の細胞の増殖・生死は、すでに述べたように多細胞生物個体の生命維持に適したように調節されています。多細胞化したことで生物は飛躍的な進化を可能にしたわけですが、そのひとつに寿命の延長があると思います。しかし、寿命が延びた多細胞生物の中で遺伝子は頻繁に壊れるようになりました。言い換えればDNAの安定性の限界を超えるまで、人類は長生きするようになりました。
生物は壊れた遺伝子を修復するさらなる進化を遂げているのですが、それでも長年のうちには色々な遺伝子が壊れてしまいます。しかし、例えば100個の細胞からなる組織があって、そのうち１個の細胞の遺伝子の一部が壊れたとしても、それは組織全体としての機能に影響するものではありません。私達の体の中で遺伝子が壊れるということは日常の出来事であるにもかかわらず、それが病気に結びつかないのは、私達の体が多くの細胞の集合体だからということになります。しかし、遺伝子のキズは時に細胞の増殖や生死を調節する遺伝子にもできてしまいます。遺伝子の変化のために細胞が無秩序に増殖するようになると、最初はたった１個だった異常な遺伝子を持つ細胞がどんどん増えることになり、個体全体の機能にも影響し病気をおこすようになります。これが、がんという病気です。
6. がん細胞ではどのような遺伝子が壊れているか。
a）がん遺伝子とがん抑制遺伝子
壊れるとがん化を起こす遺伝子は、がん遺伝子とがん抑制遺伝子の２種類に分けられます。がん遺伝子(Oncogene)とは、その分子がたくさんつくられたり、機能の調節がうまくいかなくなるような壊れ方をして常にスイッチがonになった状態の時にがん化を誘導する遺伝子で、多くの場合、細胞の増殖を促進したり、細胞死を抑制したりする働きをもっています。このような遺伝子として、rasとか、fos, myc, cyclin D, Bcl-2などがあります。一方、がん抑制遺伝子(tumor suppressor gene)とは、遺伝子が壊れてその分子の機能が失われることによって、がん化に関与するものでp53, Rb, APC, Smad4などの遺伝子があります。
b）多段階発癌説-がんは多様な個性を持つ
がん遺伝子とかがん抑制遺伝子と言っても、ひとつの遺伝子が壊れただけで、すぐに転移をするような悪性のがんができるわけではありません。いくつかの遺伝子が壊れるにしたがってだんだんと悪性度の強いがんになっていくことが知られています。これを多段階発癌説と言います。多段階発癌の機構が最も調べられているのが大腸癌です。大腸癌の場合、APCとかCOX-2という遺伝子が壊れると小さな大腸ポリープ（良性腺腫）ができ、これにp53やrasの遺伝子異常が加わるとポリープはがん化し、さらに未だ不明の何らかの遺伝子の異常がさらに加わって浸潤したり転移したりするようになると考えられています。
壊れる遺伝子の組み合わせは沢山あり、それによってがんの性質も色々違ってきます。従って、同じ大腸癌という診断がついたとしても、そこだけ取ってしまえば全く問題のないものから、小さくても転移しやすい悪性度の高いものまで色々あります。がんとは多様なものであり、同じ大腸癌とか乳癌、肺癌などという診断がついても、隣のベッドの人と治療法が違う場合があるのは当然のことなのです。がんは発生の母体となった細胞の種類、遺伝子の壊れ方、発見までの進行の程度などによって多様な性質を持ち、また、そのがんの宿主となる個体の年齢や栄養状態、免疫能、薬による副作用の強弱など、私達の体の方の多様性もあって決してみんな同じではないのです。
c）遺伝子が壊れていることを利用してがん細胞を破壊する方法
がんの治療で現在もっとも信頼できる方法は、がん細胞をすべて外科手術によって取り去ることです。これを可能にするには、がんが全身に転移する前に手術する必要があります。このために一番大切なことはがんを早期に発見することです。しかし、がん細胞が全身に拡がっていても薬で治せる場合があります。例えば慢性骨髄性白血病の場合には、多くの場合薬で治すことが期待できます。これは全身に拡がったがんでも薬で治せることを示す一例です。
ではどういう薬ができれば今は治せない進行したがんを薬で治せるようになるのでしょうか。この場合、いかにしてがん細胞と正常細胞を区別するかということが最も重要な課題になります。多くのがん治療薬は、さかんに増殖する細胞をやっつける作用があります。正常細胞も増殖しないと個体の生命を維持できないわけですが、それでも複数の薬を組み合わせて使ってがん細胞は徹底的にやっつけて正常の組織はなるべく傷害しないような匙加減が一部の白血病などではできるようになったということになります。多くの抗癌剤に骨髄抑制による易感染性や脱毛などの副作用があるのはこのためです。
匙加減ではうまくいかないがんでも、がん細胞だけでつくられている蛋白を見つけてそれを免疫療法で攻撃すれば、進行したがんでも治療できるのではないかと、70年代頃からさかんに研究されました。ところが、がん細胞で沢山つくられている蛋白を標的とした治療を行っても、その蛋白をあまりつくらないがん細胞が選択的に増えてくるという、がん細胞の変わり身の速さに阻まれて治療がうまくいかないことがわかりました。しかし、変わり身の速いがん細胞でも変えることのできないがんの本質的な異常を利用してがん細胞を攻撃できれば、理想的ながんの治療薬になると考えられます。
では、がんの本質とは何でしょうか。それは特定の遺伝子が壊れているということです。壊れた遺伝子が元に戻ることはありません。このがんの本質的な異常を利用してがんを治療する最初の薬が２１世紀の最初の年2001年に実際に患者さんの命を救い始めました。慢性骨髄性白血病の治療薬グリベックがそれです。慢性骨髄性白血病では染色体異常によってablという酵素が常にスイッチオンになっているため細胞が増殖しつづけます。グリベックは、このablを特異的に抑えることによって、骨髄抑制も脱毛もおこさず白血病細胞だけを殺すことができるのです。
7. 加齢とがんの発生
１９８１年以降、がんは日本人の死因の第一位で、現在３人にひとりが、がんで亡くなるまでになりました。昭和初期までは、がんで亡くなる人はまれだったのに、なぜこれ程まで増加したのでしょうか。がんの発生を年齢別に見てみると、１年間でがんになる人の数は、２０歳以下では１万人にひとり程度なのに、４０歳では千人にひとり、６０歳では百人にひとり以上と、加齢に伴って等比級数的に増加することがわかります。
日本人の平均寿命は、大正時代に４０歳を超え、昭和２０年頃に５０歳を超え、３０～４０年代に６０から７０歳代へとどんどん延長しました。まさしくこの間に、日本人はがんになる程長生きするようになったということができます。しかも、がんはある年齢に達してから急に生じるものではありません。病院でがんを発見できるのは、がんが5 mm～1 cm位まで大きくなってからですが、１個のがん細胞が生じてからこれ位の大きさまで成長するのに大体２０年位かかることが知られています。この２０年の間にがんの進展に関わるいくつもの遺伝子異常が積み重なって臨床的に問題となるがんにまで進行するのです。
8. 本質的な問題
ヒトのゲノムの構造をすべて明らかにするヒトゲノム計画がほぼ終わりに近づき、今またポストゲノムの時代という新たな標語が生まれました。これからのポストゲノムの時代には「オ－ダ－メイド医療」と「再生医療」のふたつが大きなテーマになっています。オ－ダ－メイド医療とは、例えばがん治療の場合、どの遺伝子が壊れてがんになった場合にはどの薬が有効であるというデータを蓄積して、今よりも飛躍的に個々人にマッチした治療方法の選択ができるようにしようというものです。
しかし、幸いにしてある時点でがんを克服できたとして、その次にはどのような病気が待っているのでしょう。最近、先進国では多重癌で亡くなる方が増えています。多重癌というのは、例えば胃癌になったけど早期に発見できて手術でとりきれた。次に皮膚癌になったけど、これも治せた。けれども次に膵臓癌になり、これは進行して命を奪われたという場合があたります。この場合は３重癌といいます。これからグリベックのような良い薬が沢山できて、治せる癌はどんどん増えていくと予想されますが、がんの発生をくいとめることができない限り、がんで亡くなる方はなくならないのです。
がんの発生をくい止めるには、遺伝子が壊れにくいような生活習慣を身につけ何十年にも渡って実行する必要があります。このような観点から今米国では、がん対策に大きな転換が計られています。禁煙運動など発癌物質を生活環境から除く努力は以前から行なわれていましたが、現在のキャンペーンの中心は、がんの発生を抑制するような食物を積極的に取り、がんが発生するのを抑えようとするものです。
このキャンペーンの中心のひとつが米国癌研究所(American Institute for Cancer Research; AICR)です。AICRが推定によると食生活を改善することによって、がんの発生を30%～40%減らすことができると言います。そしてこのようなキャンペーンの中で注目されているものの代表がリンゴです。今、cancerとappleをキーワードとしてインターネットを検索すると、２５万件のヒットがあります。リンゴのがん予防効果を科学的に立証する研究も行なわれています。抗酸化物質や食物線維、カリウムなどすでに作用機序がある程度明らかな物質をリンゴが沢山含んでいることはすでに良く知られていることですが、今後その効果の詳細が科学的に立証されていくものを思われます。
私達、日本人は野菜の摂取量では世界の国々に劣らないのですが、果物の摂取量が少ないという統計データがあります。欧米人は日本人の倍位果物を食べているのです。逆に言うと私達の食生活は、果物の摂取量をあげる事によるがんなどの病気の予防効果が、すでに効果ありという結果がでている欧米よりも顕著に得られる可能性があります。
おわりに
生物は、生殖細胞を特別な環境に置き、世代を交代することによってゲノムが崩壊していくのに歯止めをかけています。体細胞のゲノムを使ってクローン動物（人間）を誕生させることができることが話題となっていますが、ボロボロになったゲノムを与えられて子供達が生まれてくることは大変悲しい出来事であると思います。世代交代が必要ということは１個人の生命には限りがあるということです。どうせ限られた余生なら、楽しく生きたいものです。コンクリートのビルの中で、禁煙、減塩の禁欲生活を続けるより、自然の中で美味しいアップルパイの作り方教室とかを仲間で開きながら暮らす方が楽しいに決まっています。私自身にも多少そういう指向があって、つくばに来たのですが、何だかオーナーのスケールのデカさばかりが目立ちます。
つくばと福島は思ったより近いので、大自然の中で美味しくヘルシーなもぎたてのリンゴにふたりでかぶりつく日を楽しみに、この文を閉じたいと思います。
